核心兒科醫(yī)學(xué)論文兒童MCTD病臨床治療新方案

　　正確認(rèn)識什么是兒童兒童MCTD病，以及對它的治療管理上有什么好的技巧呢，目前 MCTD 患者腎臟受累率遠(yuǎn)高于成人患者,免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎炎是 MCTD 的主要并發(fā)癥之一。 在日本一項 11 例 MCTD 患兒腎活檢的研究中, 6 例病理提示腎小球腎炎、 膜性腎病及系膜增生性腎小球腎炎較常見, 其中 4 例在活檢時并無尿常規(guī)及腎功能異常改變.

　　摘要：混 合 性 結(jié) 締 組 織 病 (mixed connective tissuedisease, MCTD) 是一種血清中有極高滴度的斑點型抗核抗體(ANA) 和抗 U1 核糖核蛋白(U1RNP)抗體, 臨床上有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、 系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、 多發(fā)性肌炎 / 皮肌炎(PM/DM)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等疾病特征的綜合征, 腎臟受累輕。1972 年 Sharp 首先提出并認(rèn)為是一種獨(dú)立的結(jié)締組織病, 相對少見, 占兒童風(fēng)濕性疾病的 0.3% ~0.6%[1]。 現(xiàn)回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院診斷的 9 例MCTD 患兒的臨床特點。

　　關(guān)鍵詞：兒童MCTD病,臨床醫(yī)學(xué),醫(yī)學(xué)論文

　　1 對象和方法

　　1.1 對象

　　研究對象為 2001 年至 2009 年于北京協(xié)和醫(yī)院住院治療、 確診為 MCTD、 年齡 < 18 歲患兒,共 9 例, 均為女性。 有隨訪資料者 7 例。

　　1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《混合性結(jié)締組織病診治指南》, 主要診斷標(biāo)準(zhǔn): ① 嚴(yán)重的肌炎;② 肺部受累, 一氧化碳(CO)彌散功能 < 70%, 肺動脈高壓, 肺活檢顯示增殖性血管病變; ③ 雷諾現(xiàn)象或食管蠕動功能減低; ④ 手腫脹或手指硬化;⑤ 抗可提取性核抗原(ENA)抗體滴度在 1 ∶ 10 000或以上(血凝法)和抗核糖核蛋白(RNP)抗體陽性及抗 Sm 抗體陰性。 次要標(biāo)準(zhǔn): ① 脫發(fā); ② 白細(xì)胞減少( < 4 × 109/ L); ③ 貧血 (血紅蛋白 < 100 g /L); ④ 胸膜炎; ⑤ 心包炎; ⑥ 關(guān)節(jié)炎; ⑦ 三叉神經(jīng)病; ⑧ 頰部紅斑; ⑨ 血小板減少( < 100 ×109/ L); ⑩ 輕度肌炎; 輥輯訛 手腫脹病史。 符合 4 項主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括第 ⑤ 條主要標(biāo)準(zhǔn)即可確診。 符合 3 條主要標(biāo)準(zhǔn), 或前 3 條中任 2 條伴抗 U1RNP抗體陽性, 即為可能診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

　　醫(yī)學(xué)論文：《中華兒科雜志》創(chuàng)刊于1950年;是我國兒科醫(yī)學(xué)領(lǐng)域唯一的高級學(xué)術(shù)期刊。陳翠貞、鄧金鎏、諸福棠、周華康、江載芳、吳希如等兒科界著名專家歷任總編輯;工程院院士胡亞美教授擔(dān)任顧問。辦刊宗旨為：理論與實踐相結(jié)合，重在實踐;基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合，重大臨床;普及與提高相結(jié)合，重在提高。為促進(jìn)我國兒科領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流;為我國兒科醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展與提高服務(wù);為培養(yǎng)我國的兒科醫(yī)學(xué)人才服務(wù);為我國兒童的健康服務(wù)。

　　1.3 方法

　　回顧性分析 9 例 MCTD 患兒的臨床資料, 包括: ① 臨床表現(xiàn); ② 實驗室檢查, 起病時的白細(xì)胞(WBC)、 血紅蛋白(HGB)、 血小板(PLT)、 C 反應(yīng)蛋白(CRP)、 紅細(xì)胞沉降率(ESR)、 免疫球蛋白、 補(bǔ)體、 抗核抗體(ANA)、 抗雙鏈 DNA 抗體( 抗 ds-DNA) 、 抗 SSA 抗 體 、 抗 SSB 抗 體 、 抗Smith 抗體 、 抗 Scl-70 抗體及抗 RNP 抗體 ; ③ 肺功能、 食管造影、 超聲心動圖、 雙手 X 線正位片;④ 治療情況, 激素及免疫抑制劑治療; ⑤ 預(yù)后,了解其復(fù)發(fā)及生存情況。

　　1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

　　采用 SPSS16.0 進(jìn)行描述性統(tǒng)計。 主要臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)以頻數(shù)及所占比例表示。

　　2 結(jié)果

　　2.1 一般資料

　　本組 9 例均為女性, 平均起病年齡(13.7 ±1.9) 歲 (10 ~ 18 歲 ) , 平均確診年齡 (15.0 ± 1.8)歲。 多數(shù)曾于外院就診, 分別診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、 雷諾現(xiàn)象、 結(jié)締組織病、 發(fā)熱原因待查等。 入我院前已不規(guī)律接受激素或免疫抑制劑治療者 4 例, 效果欠佳。

　　2.2 臨床表現(xiàn)

　　患兒起病時的臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累, 所有病例均有雷諾現(xiàn)象, 其次常見的癥狀包括關(guān)節(jié)腫脹 / 關(guān)節(jié)痛 7 例、 手指腫脹 / 硬指 4 例、 發(fā)熱 4 例、乏力 / 肌肉疼痛 4 例、 活動后氣短 3 例、 皮疹 1例。 其中 8 例以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀。 7 例伴有關(guān)節(jié)腫痛, 累及頸、 膝、 踝、 肘、 腕及四肢小關(guān)節(jié),其中 6 例為四肢小關(guān)節(jié)腫脹、 疼痛, 不伴肌痛。 6例行 X 線雙手正位片, 多表現(xiàn)為雙手骨質(zhì)疏松及軟組織腫脹。 3 例以活動后氣短為主要臨床表現(xiàn)的患兒中 2 例經(jīng)心臟彩超或心臟導(dǎo)管介入檢查證實存在肺動脈高壓。 血液系統(tǒng)受累 4 例, 其中起病時伴有貧血 1 例, 病程發(fā)展中出現(xiàn)貧血 2 例, 均為輕度貧血, 血小板減少 1 例, 無明顯白細(xì)胞減少者。 肝脾腫大、 腎臟受累少見, 9 例患兒中僅 1例伴有輕度脾腫大, 1 例行腎活檢提示符合狼瘡腎炎 IIA 型, 無明顯腎功能改變及血尿、 蛋白尿。 僅1 例伴有皮膚損害 , 表現(xiàn)為皮膚增厚 、 粗糙及皮疹。

　　2.3 實驗室檢查

　　實驗室檢查指標(biāo)中無明顯白細(xì)胞減低, 僅 3例病程中出現(xiàn)輕度貧血, 1 例表現(xiàn)血小板降低。ESR 增快 8 例; IgG 增高 7 例; 補(bǔ)體 C3 均無明顯降低; 7 例檢測 C4, 3 例降低; CH50 升高 5 例。 6例檢測 CK, 4 例升高, 該 4 例患兒均行肌電圖檢查, 3 例未見明顯肌源性損害, 1 例為可疑肌源性損害。 自身抗體 ANA 陽性 9 例, 均為斑點型, 滴度 1 ∶ 640 ~ 1 ∶ 1 280; 抗 U1-RNP 抗體陽性 9 例,滴度 1 ∶ 64; 無 1 例出現(xiàn)抗 Sm 抗體陽性; 抗 SSA抗體低滴度陽性 3 例; 無抗 SSB 抗體陽性。6 例進(jìn)行肺功能檢查 , 4 例存在彌散功能障礙, CO 彌散功能 54.2% ~ 71%; 6 例行肺部高分辨 CT 檢查者中, 2 例存在肺間質(zhì)病變。 9 例患兒均行超聲心動圖檢查, 提示肺動脈高壓 3 例, 輕、中、 重度各 1 例, 估測肺動脈壓 47 ~ 90 mmHg之間; 2 例合并右心增大、 主動脈增寬, 其中 1例超聲心動圖檢查估測肺動脈壓力 47 mmHg, 提示輕度肺動脈高壓患兒, 右心漂浮導(dǎo)管測肺動脈壓力正常。 僅 1 例合并少量心包積液。 3 例行食管造影檢查, 未見明顯食管蠕動障礙。 1 例有吞咽困難、 反酸癥狀患兒行胃電圖、 食管測壓及食管24 h pH 檢測提示胃動過緩, 符合 MCTD 改變。

　　2.4 治療及隨訪

　　多數(shù)患兒于入我院前已經(jīng)過激素治療, 其中不規(guī)律接受激素或免疫抑制劑治療 4 例, 經(jīng)確診后予激素和(或)免疫抑制劑規(guī)范治療, 包括單獨(dú)應(yīng)用潑尼松治療 3 例, 潑尼松聯(lián)合羥氯喹治療 2例, 潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)治療 1 例, 潑尼松聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療 2 例, 潑尼松聯(lián)合來氟米特治療 1 例。 病情好轉(zhuǎn) 8 例, 病情控制無明顯進(jìn)展 1 例。 9 例患兒隨訪至今, 無死亡病例。

　　3 討論

　　國外的回顧性分析顯示, 兒童 MTCD 的平均起病年齡為 9.5 ~ 12 歲, 有報道最早起病年齡為2 ~ 5.2 歲; 女性與男性比例約為 4 ∶ 1[3]。 本組資料中患兒平均起病年齡 13.7 歲, 最小 10 歲, 年齡稍大于既往同類研究的報道, 且均為女性, 而確診的平均年齡為 15 歲, 其前多誤診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、 雷諾現(xiàn)象、 結(jié)締組織病、發(fā)熱原因待查而延誤診治。兒童 MCTD 病理基礎(chǔ)為廣泛的血管內(nèi)膜和中等血管內(nèi)膜的增殖性損害。 臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累, 多以雷諾現(xiàn)象起病, 雷諾現(xiàn)象可早于發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、 肌炎、 進(jìn)展性硬皮病樣癥狀數(shù)月甚至數(shù)年[4]。 本組資料中患兒均合并雷諾現(xiàn)象, 而以其起病者又占絕大多數(shù), 提示對于雷諾現(xiàn)象的鑒別診斷應(yīng)放寬思路, 于疾病早期完善 MCTD 相關(guān)實驗室免疫指標(biāo)檢查, 可提高早期診斷率。 關(guān)節(jié)炎也是較常見癥狀, 并不嚴(yán)重, 一般不會表現(xiàn)為活動受限或遺留關(guān)節(jié)畸形。 患兒的關(guān)節(jié)炎、 關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)為多發(fā)性, 且多為四肢小關(guān)節(jié)受累。 有研究提示兒童 MCTD 者肺部受累較常見, 表現(xiàn)為氣短、胸痛、 咳嗽。 挪威的一項研究顯示, MCTD 患兒的肺間質(zhì)改變較輕, 多無臨床表現(xiàn), 肺功能檢查可提示早期肺功能改變[5]。 本組患兒肺部表現(xiàn)并不突出, 僅 1/3 患兒有活動后氣短, 無胸痛、 咳嗽等癥狀。 但 6 例患兒的肺部檢查中, 有 4 例發(fā)現(xiàn)一氧化碳彌散功能障礙, 2 例存在肺間質(zhì)改變; 9 例患兒中 3 例存在肺動脈高壓。 即 MCTD 患兒在臨床癥狀尚不明顯時已存在心、 肺功能改變。 兒童MCTD 的硬皮病樣胃腸道癥狀包括食管蠕動障礙、硬皮病樣腸病、 肝血管病變及纖維化, 前者較常見, 30% ~ 40%的 MCTD 患者可發(fā)生[6]。 而本組中僅 1 例存在胃食管反流及胃動過緩, 無明顯硬皮病樣內(nèi)臟受累表現(xiàn)。 而 9 例患兒中有硬指、 指端硬化表現(xiàn)者 4 例, 中國臺灣也有類似報道, 有待于隨診中進(jìn)一步觀察[7]。

　　本組患兒均無明顯血尿、 蛋白尿或腎功能損害等腎臟受累的臨床表現(xiàn),但 1 例行腎活檢的患兒病理結(jié)果為狼瘡性腎炎。提示具有低補(bǔ)體血癥的兒童 MCTD 患者可考慮早期行腎活檢以發(fā)現(xiàn)亞臨床型腎病改變。兒童 MCTD 患者與成人患者在臨床表現(xiàn)、 實驗室檢查及預(yù)后方面存在差別。 只有小部分患兒可維持長期緩解, 大部分仍有輕度的疾病活動[7]。本組 9 例患兒經(jīng)激素和(或)免疫抑制劑治療后 8例病情得到緩解, 隨訪發(fā)現(xiàn)其中炎癥性癥狀及 SLE樣癥狀緩解明顯, 隨著臨床癥狀好轉(zhuǎn), 抗 RNP 抗體也相應(yīng)的顯著降低, 而硬皮病樣癥狀多持續(xù)存在。 對內(nèi)臟受累情況需要長期觀察, 硬皮病樣改變可以在發(fā)病 10 年后才出現(xiàn)[8]。 本組患兒經(jīng)規(guī)律的激素和(或) 免疫抑制劑治療, 尚無死亡病例。長期、 規(guī)范的激素及免疫抑制劑治療對病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后極為重要。 目前有小樣本研究顯示, 采用小 劑 量 激 素 聯(lián) 合 蛋 白 A 免 疫 吸 附 法 救 治 重 癥MCTD 患兒取得較好的效果, 隨訪 5 年已停用激素及免疫抑制治療, 無明顯臨床不適癥狀[9]。本文屬回顧性研究, 樣本量偏少, 隨訪時間尚不夠長, 有待更長時間的隨訪觀察及總結(jié)。

　　綜上所述, 臨床有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 硬皮病、肌炎 / 皮肌炎、 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)癥狀, 不能確診以上任一種結(jié)締組織病(CTD) 時, 早期完善抗RNP 抗體等免疫指標(biāo) 、 超聲心動圖 、 肺功能 、 肺部高分辨 CT、 食管造影等, 可幫助診斷; 早期治療對 MCTD 患兒預(yù)后起決定作用, 同時因其有向系統(tǒng)性紅斑狼瘡及硬皮病轉(zhuǎn)變的傾向, 長期隨訪至關(guān)重要。