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簡介

　　細胞凋亡是心力衰竭中心臟重塑的重要方面。抑制心肌細胞凋亡可以減少心臟重塑并改善心臟功能。心力衰竭的心肌細胞凋亡機制復雜，尚無統(tǒng)一的結(jié)論。心力衰竭和細胞凋亡的研究進展總結(jié)如下，接下來小編簡單介紹一篇優(yōu)秀心臟論文。

中國醫(yī)院統(tǒng)計

　　1972年Kerr最先提出細胞凋亡的概念，是細胞死亡形式之一，是指細胞在一定的生理或病理條件下，受內(nèi)在遺傳機制的控制自動結(jié)束生命的過程。在充血性心力衰竭(CHF)發(fā)生、發(fā)展過程中出現(xiàn)的許多病理因素( 如氧化應激、壓力或容量負荷過重、腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、致炎細胞因子、缺血、缺氧等) 均可誘導心肌細胞凋亡[1，2]。人心肌細胞的凋亡造成心肌細胞散在丟失，當心肌細胞廣泛丟失時，就會損害心室功能導致心力衰竭。心肌細胞大量丟失引發(fā)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的代償機制，例如左心室肥大、左心室擴張，以及交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)活性增強。這些代償機制反而成為加劇心力衰竭的因素。此外，心肌細胞凋亡參與心力衰竭的心肌重構(gòu)，心肌細胞、膠原網(wǎng)架和血管床發(fā)生了一些改變，即心室重構(gòu)。

　　1 心力衰竭過程中心肌凋亡的途徑

　　凋亡由心力衰竭過程中心肌凋亡的途徑外源性途徑(涉及細胞表面死亡受體)和內(nèi)源性途徑(涉及線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng))兩條通路介導。死亡配體結(jié)合死亡受體時，外源性途徑被激活，隨后觸發(fā)形成死亡誘導信號復合體(DISC)。半胱天冬酶8在DISC內(nèi)被激活，然后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。半胱天冬酶8也能剪切只含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白Bid，后者的羧基部分轉(zhuǎn)位到線粒體，觸發(fā)線粒體凋亡事件。內(nèi)源性途徑則被多種生物、化學和物理刺激所激活。這些信號被促凋亡蛋白Bcl2家族的Bax和只含BH3結(jié)構(gòu)域的蛋白傳遞到線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。死亡信號觸發(fā)線粒體向細胞質(zhì)中釋放促凋亡物質(zhì)，其中包括細胞色素C。胞質(zhì)細胞色素C觸發(fā)形成第二個多蛋白復合體——凋亡體。

　　半胱天冬酶原9在凋亡體中被激活，隨后剪切并激活下游的半胱天冬酶原。下游的半胱天冬酶剪切數(shù)百種細胞蛋白，并致細胞凋亡。

　　2 心力衰竭過程中參與凋亡的重要蛋白因子

　　2.1 Fas/FasL Fas即CD59分子，屬于TNF/神經(jīng)生長因子受體家族，亦是一種跨膜蛋白。人Fas基因定位于第10號染色體(10q24)上，基因長度為2534bp，含8個內(nèi)含子和9個外顯子，編碼319個氨基酸[3]。Fas基因分子結(jié)構(gòu)由細胞外的N末端、中間的膜區(qū)及細胞內(nèi)區(qū)3個部分組成。其中跨膜區(qū)位于分子中部，具有細胞凋亡信號傳導作用，被稱為死亡結(jié)構(gòu)域。FasL是Fas的配體，是細胞表面的一種膜蛋白，抗Fas抗體、FasL或血漿sFasL均可與靶細胞表面的Fas結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)導途徑，最終誘導凋亡。死亡受體Fas在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中有著重要作用。Fas配體首先結(jié)合到同源受體上，誘導受體簇和死亡受體誘導信號復合物的形成，復合物通過接頭分子FADD被募集于多個caspase8的前體上，激活caspase8，再依次激活下游caspase執(zhí)行因子[4]。

　　2.2 半胱胺酸天冬氨酸酶(caspases)家族蛋白眾多蛋白酶均參與凋亡的發(fā)生，其中caspases 在凋亡的起始和執(zhí)行過程中起關鍵作用。在哺乳動物中，至少有14個caspase家族成員參與了凋亡的過程。它們大致被分為三大類凋亡啟動因子、凋亡執(zhí)行因子和炎癥介導因子，構(gòu)成了級聯(lián)放大效應。凋亡啟動因子在級聯(lián)反應的上游，包括caspase2、8、9、10等，能在其他蛋白的輔助下發(fā)生自我活化并識別和激活下游的caspase。如caspase8幾乎能激活所有凋亡級聯(lián)反應下游的caspase而誘發(fā)凋亡，在起始者中處于核心地位[5]。凋亡執(zhí)行因子在級聯(lián)反應的下游，包括caspase3、6、7等，作用于其特異性底物并導致細胞凋亡。如caspase3，是caspase家族中最重要的凋亡執(zhí)行者之一，在caspases 家族蛋白中，Caspase3 是凋亡級聯(lián)反應下游最關鍵的凋亡蛋白酶[6]。炎癥介導因子包括caspase1、4、5和11，介導炎癥反應并在死亡受體介導的細胞凋亡途徑中起輔助作用。具體過程是caspase在促凋亡因子刺激下被活化，繼而對底物進行特異性的水解及剪切，通過切斷與周圍細胞的聯(lián)絡、重組細胞骨架、關閉DNA復制、修復和破壞DNA及核結(jié)構(gòu)等方式來參與凋亡的早期啟動，并將激活的信號傳遞下去形成一個caspase級聯(lián)反應[7]。最終啟動凋亡相關的基因轉(zhuǎn)錄、促進生物大分子的合成，使細胞發(fā)生凋亡所特有的形態(tài)以及生化變化。

　　2.3 Bcl2蛋白家族 Bcl2家族蛋白主要由抗凋亡蛋白(如Bcl2、BclxL、Bclw等)和促凋亡蛋白(如Bax、Bad、Bak、Bid和Bclxs等)組成，且這兩者之間的相互作用是決定細胞凋亡的關鍵因素[8]。Bcl2家族蛋白是細胞凋亡過程中的關鍵調(diào)節(jié)因子，能夠調(diào)整線粒體膜的完整性，以及控制促凋亡的細胞內(nèi)膜蛋白的釋放。具有抗凋亡作用的Bcl2蛋白具有抑制線粒體外膜的通透性和線粒體促凋亡物質(zhì)的釋放;相反，促凋亡的Bcl2蛋白則促進線粒體外膜的通透性和線粒體促凋亡物質(zhì)的釋放。研究表明Bcl2和Bax的比例可能在心肌細胞凋亡率方面有重要作用，如在壓力負荷型大鼠模型中，左室肥厚的模型中心肌細胞凋亡率明顯高于心室功能衰竭的大鼠，其機制可能與Bax表達增加使Bcl2/Bax 比例降低有關。

　　2.4 抑癌基因p53蛋白 p53基因是位于17號染色體短臂上的一個單拷貝基因，包含11個外顯子和10個內(nèi)含子。其mRNA 長2.5 kb，編碼一個含有393個氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量為53 kD。p53是一個細胞內(nèi)壓力的感受器，內(nèi)源性凋亡途徑的關鍵激活因子。當細胞受損時，p53可抑制細胞生長或誘導細胞凋亡，對細胞凋亡過程起著重要調(diào)控作用。P53通過轉(zhuǎn)錄激活Bcl2家族中促凋亡的成員，抑制Bcl2蛋白，從而啟動凋亡的發(fā)生。另外p53的靶標還包括Bax、Noxa、Puma和Bid等。P53調(diào)控凋亡的一個主要影響因子，是名為Puma的BH3蛋白。Toth等[9]研究發(fā)現(xiàn)在缺血時PLJMA的表達上調(diào)，而且在PUMA缺失的小鼠中，心肌梗死面積減小50%。

　　2.5 細胞色素C(Cytc)線粒體是調(diào)控細胞凋亡的中心細胞色素C是線粒體釋放的最重要的促凋亡因子之一，是線粒體凋亡途徑的標志事件。在細胞凋亡過程中細胞色素C釋放進入胞質(zhì)，參與哺乳動物細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導。缺氧可致心肌細胞線粒體細胞色素C大量釋放胞質(zhì)中，caspase9基因表達增高并進一步導致caspase3激活，引發(fā)凋亡。細胞凋亡時，線粒體的通透性發(fā)生改變，膜電位下降，與此同時，細胞色素C會從線粒體膜上被釋放到胞漿中。釋放到細胞質(zhì)的Cytc在脫氧腺苷三磷酸(dATP)存在的情況下，與凋亡蛋白酶活化因子(Apaf1)結(jié)合，形成多聚體，促使caspase前體蛋白與其結(jié)合為凋亡小體，其中主要是與caspase9前體蛋白結(jié)合，從而激活caspase9，被激活的caspase9又能激活caspase3，進而導致細胞發(fā)生凋亡[10]。

　　2.6 凋亡抑制蛋白(ARC) ARC是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一個心臟特異表達的抗凋亡蛋白，可能是心臟發(fā)育過程中天然獲得的具有心臟保護作用的蛋白。此蛋白可抑制多種因素誘導的心肌細胞凋亡，如缺氧、缺血/再灌注損傷、機械張力等。ARC發(fā)揮抗凋亡的作用是通過酪蛋白激酶CK2對其進行磷酸化而實現(xiàn)的[11]。ARC是心肌細胞中帶有caspase富集功能域的凋亡抑制因子，ARC蛋白通過抑制心肌細胞的凋亡對心臟發(fā)揮保護作用，具有強大的抗凋亡作用，其不僅能夠抑制Fas/caspase8及TNFR1受體活化誘導的細胞凋亡，并且通過與Bax的相互作用，抑制Bax活化的細胞凋亡線粒體通路，這表明ARC可同時抑制內(nèi)源及外源性細胞凋亡途徑。在ARC基因敲除小鼠缺血再灌注損傷實驗中，ARC敲除小鼠心肌凋亡數(shù)量明顯增加了2.5倍，體內(nèi)Bax活性明顯增高，證實內(nèi)源性ARC是通過抑制Bax活性來發(fā)揮其心肌保護作用[12]。心力衰竭等心臟損傷過程中ARC蛋白的表達下調(diào)，促進心肌細胞凋亡的發(fā)生，這可能是心力衰竭發(fā)生的機制之一。

　　2.7 β3腎上腺能受體(β3AR) β3AR是存在心血管系統(tǒng)一種受體亞型，與心力衰竭關系密切。研究顯示β3AR通過促進氧化應激，觸發(fā)炎性反應，引發(fā)鈣超載等誘發(fā)細胞凋亡。研究表明，心肌缺血損傷后，心肌細胞內(nèi)鈣離子超載，使得心肌收縮功能異常，最終導致細胞凋亡[13，14]，而β3AR在心衰過程中通過調(diào)節(jié)鈣離子流介導負性肌力作用。心力衰竭時β3AR上調(diào)激活心室肌細胞內(nèi)NO合成酶，β3AR、NO、eNOS、鈣通道通路是β3AR加重心力衰竭的主要途徑[15]。

　　3 結(jié) 語

　　目前從細胞凋亡角度主要基于死亡受體通路、線粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路三條途徑研究心力衰竭的發(fā)病機制，目前發(fā)現(xiàn)了諸多凋亡相關因子，如Fas/FasL、Caspases家族蛋白、Bcl2蛋白家族、抑癌基因p53蛋白、細胞色素C、凋亡抑制蛋白ARC、β3AR等。衰竭心臟中存在心肌細胞凋亡，心肌細胞凋亡是慢性心衰發(fā)病機制的重要部分。

　　研發(fā)抑制心肌細胞凋亡的新藥，阻斷、干預凋亡的各環(huán)節(jié)，為慢性心衰的預防和治療提供新的途徑和切入點。

　　參考文獻：

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　　閱讀期刊：中國醫(yī)院統(tǒng)計

　　《中國醫(yī)院統(tǒng)計》(雙月刊)創(chuàng)刊于1994年，是由衛(wèi)生部主管、衛(wèi)生部統(tǒng)計信息中心與濱州醫(yī)學院主辦的國家級科技期刊�！吨袊t(yī)院統(tǒng)計》以全國各級醫(yī)院從事統(tǒng)計、病案、計算機及醫(yī)院管理的各部門工作人員及醫(yī)學統(tǒng)計專業(yè)的教學、科研人員讀者對象。